患者: 两个月前发现,刚刚在治疗当中。什么治疗比较好呢? 还有这病会复发吗? 没得这病要怎样预防?徐兵:多发性骨髓瘤治疗一般选择化疗,65岁以下一般情况好的患者可以联合造血干细胞移植。目前万珂治疗效果较好,经济情况允许建议使用。该病目前根治还很困难,大部分患者会复发,但复发还有很多治疗方法。 该病发病率不高,没有特别的预防措施。
滤泡淋巴瘤(Follicular lymphoma,FL)是B细胞淋巴瘤中较常见的类型,来源于生发中心B细胞。在我国,FL约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的8.1%~23.5%,中位发病年龄60岁,女性稍高于男性。 1.滤泡淋巴瘤的病理分型的进展滤泡淋巴瘤起源于淋巴结滤泡内细胞,多形成滤泡样(结节状)结构,为B细胞淋巴瘤,在疾病的晚期时,瘤细胞可以将滤泡指突状细胞网(FDC)完全破坏,瘤细胞完全散在分布,难以观察到滤泡样(结节状)结构。 FL病理分型方面,世界卫生组织(WHO)2016版在原FL基础上,提出2个特殊亚类以及2个独立疾病分类。两个特殊亚类分别为原位滤泡肿瘤(In Situ Follicular Neoplasia,ISFN)及十二指肠型FL。 ISFN即旧版“原位滤泡淋巴瘤”,改为ISFN是为强调其极少发展为真正的FL。ISFN主要是外周血中的t(14;18)(q32;q21)异常的B淋巴瘤异常增生,停留在滤泡的生发中心,实际上不是淋巴瘤,是一种原位滤泡疾病,在进展为FL前无需治疗。十二指肠型FL则指局限于十二指肠黏膜或黏膜下层的低级别FL,是低级别的FL,很多患者可自愈,绝大多数不需要治疗。 WHO 2016版还提出了两个独立分类——儿童型FL及伴IRF4异常的大B细胞淋巴瘤。儿童型FL具有缺乏BCL2重排及细胞增殖指数高的特点,一般病变比较局限,预后良好。伴IRF4异常的大B细胞淋巴瘤则在细胞起源上常为生发中心型,细胞强表达IRF4/MUM1,常同时表达BCL6及伴高增殖指数,大部分病例有IGH/IRF4重排,有时同时有BCL6重排,但缺乏BCL2重排。这类淋巴瘤较儿童型FL侵袭性强,但对治疗反应良好。 2. 影响滤泡淋巴瘤的预后因素目前传统的FLIPI-1评分和FLIPI-2评分仍是临床应用最为广泛的滤泡淋巴瘤预后评估系统。 FLIPI-1评分包括:年龄≥60岁、Ann Arbor分期系统Ⅲ~Ⅳ期、血红蛋白水平正常上限(ULN)、受累淋巴结区数目≥5个。 FLIPI-2评分包括:年龄≥60岁、血红蛋白水平ULN,受累淋巴结最大直径>6 cm。 FLIPI-1每达到1项计1分,0~1分为低危,2分为中危,≥3分为高危。FLIPI-2的危险度评判与FLIPI-1相同。 2015年,发表在《柳叶刀》(Lancet)的文章首次提出m7-FLIPI的概念,引入基因水平的指标评估滤泡淋巴瘤的预后。该研究认为,7个基因(EZH2,ARID1A, MEF2B,EP300,FOXO1,CREBBP和CARD11)的突变状态影响滤泡淋巴瘤的预后。 近期发表的相关研究提示,还有多种指标可以影响滤泡淋巴瘤的预后。2016年《血液》(blood)杂志发表的研究发现,若FL患者在24个月内出现进展,预后极差,他们将这一指标定义为POD24(progression of disease within 24 months)。这部分人群的总生存(OS)率显著低于未在24月内出现进展的患者。在对比传统FLIPI、m7-FLIPI和POD24的差异中,研究者发现在FLIPI定义为高危组的患者中,有一部分患者却在m7-FLIPI分组时定义为低危,这现象与转录抑制子EZH2的突变有一定相关,因此提示m7-FLIPI特异性更强。而POD24患者也有相当一部分出现在m7-FLIPI低危组中,提示m7-FLIPI不能完全鉴别出POD24患者。 另外2017发表在《血液肿瘤》(Blood cancer)杂志上的文章提示,EZH2突变的患者,其无进展生存(PFS)较无EZH2突变的患者显著延长,HR为HR 0.58(P=0.025) 2017年blood杂志发表的研究将B2MG水平和骨髓的累及2项临床指标结合,将患者分为低中高危3组,研究发现3组患者之间的生存具有显著差异。 2016年《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol,JCO)发表的文章提示,通过正电子发射计算机断层显像(PET-CT)测量初治患者的总代谢肿瘤体积(total metabolic tumor volume,TMTV),并以510 cm3作为界值,可以发现高TMTV患者的5年OS级5年PFS均显著低于低TMTV的患者。而PET-CT评估联合利妥昔单抗标准化疗6疗程患者的微小残留病(MRD),同样可以预测FL患者的预后。标准化疗6疗程后,取得MRD阴性的患者,其PFS及OS均显著优于MRD阳性患者。 目前还有多项新发表的指标也可以预测预后,Robert Kridel报道肿瘤微环境中巨噬细胞CD163表达量高低影响患者预后,CD163表达量低的患者,其PFS及OS均显著优于表达高的患者。还有研究表明外周血可以检测出循环肿瘤DNA的患者预后差。 在FL预后因素方面总结来说,FLIPI、FLIPI2仍是目前临床常用的预后评估手段。而随着基因检测的普及,m7-FLIPI、肿瘤微环境、ct-DNA等有望对患者预后进一步明确。但目前各种评估手段仍有各自优缺点,尚难形成最佳的评估手段。 3. FL一线治疗策略根据最新2018年(V2)版美国国家综合癌症网络(NCCN)指南,一线FL治疗策略需依据FL的病理分型制定。伴IRF4重排的滤泡淋巴瘤应依据弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗策略进行治疗。而经典型滤泡淋巴瘤、伴有1p36重排的滤泡淋巴瘤以及儿童型滤泡淋巴瘤,应根据分期进行个体化治疗。 早期FL可通过累及野放疗(IF-RT)治愈,但部分患者会在非照射区域复发。Cencini等采用在IF-RT(中位剂量24 Gy)之前或之后,每周给予利妥昔单抗(R)375 mg/m2四个疗程,41名早期FL患者均达到完全缓解(CR),中位随访46个月后,仅有3例患者在18、26和42个月后复发,预计5年PFS为90%。IF-RT联合R有望成为治疗早期FL的一线治疗选择,与单独RT相比,可以增加疗效而没有明显增加额外的毒性。 对有治疗指征的中晚期FL患者,R联合化疗作为FL一线治疗方案已可使5年OS达到90%以上。目前临床研究力求在减低传统化疗毒性的基础上,维持甚至提高治疗疗效。2017年发表的CALGB 50803研究是多中心Ⅱ期单臂R联合来那度胺的临床试验;该研究入组66例FL 3~4期或2期大包块患者,中位年龄53岁,女性34例。其中大包块15例,FLIPI 0~1分 21例,2分 43例,3分2例。 51例患者完成了12个来那度胺周期。客观缓解率(ORR )95%; CR为72% (960%~83%)。随访平均5年结果显示,2年和5年PFS分别为86%和70%,5年OS为100%。 3~4级血液学毒性包括中性粒细胞减少症(21%),淋巴细胞减少症(9%)和血小板减少症(2%)。 来那度胺联合R有望成为治疗FL的无化疗方案。 《新英格兰杂志》(N Engl J Med)发表了第二代人源CD20单抗obinutuzumab(GA101)和R在有治疗指征的中晚期FL随机对照研究结果,该研究纳入1202例初治FL患者,对比R联合化疗序贯维持治疗与GA101联合化疗序贯维持治疗的疗效。研究显示,中位随访34.5个月(0~54.5月),GA101组3年PFS显著优于R组(80.0%对73.3%, P=0.0012),但GA101组ORR率(88.5%对86.9%)及3年OS(94.0%对92.1%)与R组均无显著性差异。而3~5级和严重的不良反应在GA101组中更多见(74.6%对67.8%),尤以输注相关的不良反应最常见(59.3% 对48.9%, P